随着全球老龄化进程提速，衰老引起的健康问题日益凸显。皮肤作为人体最大的屏障器官，其功能衰退是老年人群健康风险与医疗负担的重要来源。“成纤维细胞”的衰老是驱动皮肤老化的重要因素之一，然而调控成纤维细胞衰老进程的上游机制并不明确。此外，部分关于慢性皮肤疾病的研究表明，外周神经通过分泌神经递质调控皮肤免疫微环境，但神经在皮肤衰老进程中的功能和具体机制仍有待解析。
7月17日，全球顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了上海交通大学医学院附属第一人民医院临床研究院王宏林教授团队的研究成果。该研究围绕“神经调控皮肤衰老”的功能和作用机理，从临床样本分析、分子机制探索和衰老模型干预三个方面系统开展研究工作，揭示了皮肤衰老相关分子“神经丝重链蛋白”（Neurofilament heavy chain, Nefh）介导谷氨酸能神经调控成纤维细胞衰老的进程，阐明了Nefh调控神经分泌谷氨酸的机制，论证了谷氨酸可通过特定转运蛋白“溶质载体家族1成员3”（Slc1a3）延缓皮肤成纤维细胞衰老并促进胶原产生。该研究首次在衰老研究领域建立了“神经—成纤维细胞 ”功能调控网络，为解析皮肤衰老机制、理解人体衰老过程提供了全新科研视角。
研究团队发现，剔除神经会加速皮肤衰老进程，导致胶原流失。其中，神经丝重链蛋白（Nefh）在衰老皮肤中显著减少，并且主要表达在“囊泡型谷氨酸转运蛋白2阳性”（Vesicular glutamate transporter 2, Vglut2+）的谷氨酸能神经。相关队列研究显示，Nefh的表达水平随年龄增长而减少，并与胶原含量呈显著正相关。这可能是因为作为胶原重要来源的皮肤成纤维细胞受到Nefh介导的神经调控。
功能研究证实了这一点，研究团队发现Nefh在Vglut2+谷氨酸能神经中的缺失会加速皮肤成纤维细胞的衰老和胶原流失。同时，Nefh的下调会减少神经细胞兴奋性，影响谷氨酸的释放。更具转化价值的是，研究证实通过皮肤局部注射或口服的方式补充谷氨酸，能够显著改善Nefh缺失引起的皮肤衰老表型，提升皮肤胶原含量，为后续临床转化应用提供了直接实验依据。
为进一步厘清Nefh调控神经分泌谷氨酸的机制，研究团队联合免疫沉淀和蛋白质谱检测等高精检测手段，发现细胞周期素依赖蛋白激酶5（Cyclin-dependent kinase 5, Cdk5）与Nefh和Vglut2互相作用，调控神经细胞谷氨酸的释放和皮肤胶原稳态。研究团队还利用博来霉素诱导皮肤纤维化模型完成了反向功能验证，发现靶向干预该分子通路可有效抑制皮肤胶原过度累积，改善皮肤纤维化，这也为难治性皮肤纤维化疾病开辟了全新干预思路。
那么，谷氨酸是如何调控皮肤成纤维细胞的衰老进程的呢？研究团队对皮肤中谷氨酸受体和转运蛋白进行系统分析，发现特定转运蛋白“溶质载体家族1成员3”（Slc1a3）的含量最高，并且主要表达在成纤维细胞。后续实验证实，一旦成纤维细胞内的Slc1a3表达缺失，细胞衰老进程会显著加快，胶原合成同步受阻，谷氨酸发挥抗衰老的功能也大受影响。同时，研究团队发现在人类皮肤中，Slc1a3广泛表达在与Nefh神经密切接触的成纤维细胞，提示其参与NEFH介导的谷氨酸能神经调控。
该项研究实现了皮肤衰老领域“里程碑”式的原创突破：它首次阐明了Nefh作为重要衰老标志，介导谷氨酸能神经调控皮肤衰老及胶原稳态，揭示了神经-成纤维细胞”调控网络在组织老化中的关键驱动作用。在转化医学维度，该研究为延缓衰老、改善纤维化疾病提供了精准干预的潜在新靶点，开辟了肌肤深层长效抗衰的全新研发赛道，极具临床转化前景。
本文通讯作者为王宏林教授，博士后王之凯为论文第一作者。本研究得到上海交通大学医学院附属仁济医院整形外科陈蕊、上海交通大学医学院附属第一人民医院麻醉科黄丽娜及其团队成员李珍、上海市高血压研究所李群教授及其团队成员方子龙、上海交通大学医学院附属第一人民医院实验动物中心杨玉琴、中科院分子卓越研究中心周斌教授以及上海交通大学医学院附属第一人民医院公共技术平台的帮助。
本研究受到国家自然科学基金原创探索计划项目、国家自然科学基金项目、上海市卫生健康委员会协同创新集群项目、中国博士后科学基金会博士后资助计划、上海市白玉兰人才计划浦江项目、上海市科技创新行动计划等多级课题支持全国前三配资排名。
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